Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Universidad de Granada

Sempre que entramos em contato com um patógeno, nosso sistema imunológico deve montar uma resposta que seja rápida, coordenada e eficaz o suficiente para se livrar da infecção. O sucesso ou não depende de muitos fatores: genética, idade, gênero… Mas também depende do fato de fumarmos ou termos fumado no passado.

De acordo com nova pesquisa recém-publicada na revista Nature, o tabagismo gera um ambiente inflamatório generalizado que torna a resposta imunológica ineficaz quando sofremos uma infecção, que permanece por anos em ex-fumantes.

Precisamos de um sistema imunológico rápido e eficaz

Nas primeiras horas após a invasão do patógeno, respondemos acionando elementos da imunidade inata (também chamada de não específica) que, apesar de sua rapidez, baseia-se em padrões de resposta que são semelhantes para muitos patógenos. Portanto, embora essencial nos estágios iniciais da infecção, é uma resposta relativamente ineficaz.

Esse não é o caso da resposta específica subsequente, que reconhece seletivamente cada patógeno e é muito mais potente, embora leve vários dias para atingir sua intensidade máxima.

Outro aspecto essencial para que ambas as respostas funcionem é que todos os elementos do sistema imunológico respondam de forma coordenada e com a intensidade correta. Uma resposta fraca resultará na rápida disseminação do patógeno. No outro extremo, a intensidade excessiva também causa sérios problemas ao criar um ambiente hiperinflamatório, como na resposta à covid-19.

Fatores genéticos ou ambientais?

Sabemos que nem todos respondemos da mesma forma às infecções. Mas por quê? Quais são os fatores que condicionam nossa resposta? Eles são genéticos ou ambientais?

Na tentativa de responder a essas perguntas, pesquisadores franceses criaram o projeto Milieu Intérieur anos atrás, para o qual recrutaram um grupo de 1.000 indivíduos deliberadamente homogêneos geneticamente. Eles analisaram se as respostas imunológicas variáveis eram resultado de fatores genéticos ou ambientais, como idade, gênero, índice de massa corporal, infecções anteriores etc.

A resposta é que a imunidade inata é em grande parte condicionada por fatores genéticos, enquanto tanto eles mesmos quanto outros pesquisadores descobriram que fatores ambientais, especialmente idade e sexo, modificam a imunidade específica.

Confirmado: o fumo altera a resposta imunológica

O tabaco é um fator ambiental que promove o desenvolvimento de muitas patologias pulmonares, exacerbando, entre outras coisas, a inflamação pulmonar e dificultando a resposta a bactérias. O tabaco também está ligado a muitas outras doenças, como doenças vasculares e o desenvolvimento de certos tumores.

Portanto, os pesquisadores do consórcio Milieu Intérieur incluíram esse parâmetro em sua busca por novos fatores ambientais que explicam a variabilidade da resposta imunológica. Depois de obter células imunológicas de 1.000 pessoas desse grupo, eles as expuseram a diferentes agentes que estimulam a resposta não específica (micróbios, fungos ou vírus) e outros que desencadeiam a resposta específica. A resposta desencadeada pela estimulação com cada agente foi medida pela liberação de substâncias solúveis que as células imunológicas produzem quando ativadas (citocinas), que desempenham papéis clinicamente importantes.

Os pesquisadores agruparam as respostas de acordo com 136 fatores ambientais e descobriram que a infecção anterior por citomegalovírus (uma infecção muito comum), o índice de massa corporal e o tabagismo foram os fatores mais associados a uma resposta alterada. No entanto, o fumo foi o fator ambiental mais potente e o único que igualou a influência de outros fatores sobre os quais não podemos fazer nada, como idade e genética. Portanto, o tabaco alterou substancialmente a resposta imunológica específica e não específica.

A grande surpresa

Mas a grande surpresa veio quando ex-fumantes e aqueles que permaneceram ativos foram estudados separadamente. Eles descobriram que os parâmetros alterados relacionados à resposta inespecífica se normalizam pouco tempo depois de parar de fumar, enquanto as alterações induzidas na resposta específica são mantidas muitos anos depois de parar.

Em outras palavras, a condição de um ex-fumante comprometerá a eficácia da resposta imunológica por muito, muito tempo. De fato, uma memória ruim.

Como ocorre o dano à resposta imunológica?

Mas como o fumo causa essa profunda alteração da resposta imunológica? Em busca de respostas, os pesquisadores analisaram os mecanismos de regulação gênica, ou seja, os processos que determinam se um gene é mais ou menos expresso. Entre esses mecanismos está um conhecido como metilação do DNA.

Normalmente, mas nem sempre, a adição excessiva de grupos metil ao DNA (hipermetilação) resulta na repressão da atividade desse gene, enquanto o processo oposto (hipometilação) está geralmente associado à expressão vigorosa desse gene.

Bem, o que os pesquisadores franceses descobriram é que alguns genes importantes para a resposta específica de fumantes ativos estavam hipometilados em comparação com os não fumantes. Os ex-fumantes, por outro lado, apresentaram um estado intermediário de metilação que dependia da quantidade e do tempo em que haviam fumado.

A conclusão é que os fumantes geram um ambiente inflamatório generalizado que torna a resposta imunológica ineficaz quando sofremos uma infecção. Isso também pode contribuir para a autoimunidade como estamos começando a ver na doença pulmonar obstrutiva crônica, uma doença muito comum claramente associada ao tabagismo.

E nos tumores?

Mas há mais: esse mecanismo poderia explicar, pelo menos em parte, por que o tabagismo é um poderoso fator de risco para muitos tumores além dos tumores de pulmão. Uma resposta imunológica antitumoral ineficaz poderia promover a disseminação descontrolada de células tumorais.

Também pode ser que a hipometilação afete os genes que controlam o ciclo celular e, por fim, leve à transformação celular e ao câncer.

Esses são certamente bons motivos para parar de fumar o mais rápido possível.

Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Catedrático de Inmunología, Centro de Investigación Biomédica, Universidad de Granada

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